今年FDA和EMA对多种原料药生产工艺提出重点监测，通过Ames试验一种快速有效无需动物实验的检测方法，对4000种药物的基因毒性测试，发现有44种分子结构是至基因突变的，下面来作者就来为大家解读一下有哪些重点。 　　在现代医药生产中由于生产中使用的合成方法或对生物法培养提取的化合物进行修饰的情况下，会牵涉到大范围的试剂使用，这很自扰的导致药物产品中残留试剂杂质，其中可能会造成遗传毒性和致癌性。而欧美在原料药进口时，正越来越重视对患者健康引起危险的小分子杂质(API)，这一行为受到了医疗机构，医生和患者的一致好评。因此美国药监局(FDA)和欧盟药品管理局(EMA)已经提出更高的要求，他们开始进一步提高对药物中出现基因毒性杂质监测的关注度。 近年FDA和EMA通过Ames试验一种快速有效无需动物实验的检测方法，对4000种药物的基因毒性测试，发现有44种分子结构是至基因突变的，而结构主要是一些亲电试剂。如环氧化合物，芳胺类，单卤代伯烷基。虽然芳胺不是亲电试剂但是研究发现它与DNA具有很强的结合能力形成致癌风险。 　　而经过专人调查的药物工艺发现，它们在原料药的制造中不是随机出现的，它们往往是合成工艺中特别引入的重要催化剂或中间体甚至是不能回避使用的溶剂。这些基因毒素本质上是受工艺条件约束的，但是在分离和纯化阶段原料药生产商对其有有效的监控手段就起到了阻断这些致癌小分子的关键。 　　针对这一结果，FDA和EMA决定要求最终上市药物每天含有基因毒性物质摄入量不能超过1微克。其主要的审查重点在于原料药生产商一个药物合成工艺的完整性。便于监测合成路线中各步反应引入的含有基因毒性的原料，试剂或催化剂。 　　如：在一个12步合成路线的药物中，我们发现了9类属于基因毒性的试剂或催化剂。 　　FDA和EMA就会加强这类物质在每一步中的监测，并于生产商讨论在生产过程中通过不同的方法来避免或减少相关物质的使用。并且需要原料药生产商在有关基因毒性杂质的后处理上详细说明纯化策略，是使用了传统的纯化技术：如重结晶，层析或蒸馏，还是现代纯化技术有机溶剂纳米过滤还是超临界萃取等。 　　而具体列为重点监测的20多个药物及其反应工艺段，必须向FDA或EMA提供详细的工艺反应，纯化报告与监测手段。 本文转自 制药在线